FDA aprova dupilumabe como primeiro medicamento específico para o tratamento de esofagite eosinofílica
Doença é a quarta indicação de dupilumabe, já utilizado para asma grave, dermatite atópica e rinossinusite crônica com pólipos nasais (RSCcPN)
A FDA, agência reguladora de medicamentos dos EUA, aprovou o dupilumabe para o tratamento da esofagite eosinofílica (EEo). O medicamento é recomendado para adultos e crianças a partir de 12 anos que tenham EEo, com peso mínimo de 40kg. Com essa aprovação, dupilumabe torna-se o primeiro e único medicamento específico para o tratamento de EEo nos Estados Unidos. Esofagite eosinofílica é a quarta doença que, comprovadamente, pode ser tratada com dupilumabe. No Brasil, o fármaco tem autorização para o tratamento de asma grave com inflamação tipo 2, dermatite atópica moderada a grave e rinossinusite crônica com pólipos nasais (RSCcPN), ressaltando o papel da inflamação tipo 2 no desenvolvimento de diversas doenças.
Conforme informações da Sanofi, a aprovação de dupilumabe foi concedida mais de dois meses antes da data inicialmente estabelecida pelo FDA. O medicamento também foi submetido para a aprovação da Agência Europeia de Medicamentos. Até o final de 2022, estão planejadas submissões dessa indicação para as agências reguladoras de outros países, incluindo o Brasil.
Mary Jo Strobel, Diretor Executivo, Parceria Americana para Distúrbios Eosinofílicos (APFED), comemorou a aprovação. “Nós esperamos por muito tempo por uma aprovação da FDA para um tratamento para esofagite eosinofílica – uma doença do esôfago subdiagnosticada e incompreendida, que pode tornar as ações de comer e engolir extremamente desafiador. Antes dessa aprovação, não haviam tratamentos específicos para EEo, impondo para muitas pessoas a necessidade de uma dieta rigorosa. Opções terapêuticas que proporcionem um alívio muito necessário para estes pacientes são muito bem-vindas. ”
A esofagite eosinofílica é uma doença inflamatória crônica causada pela inflamação tipo 2 que causa danos ao esôfago e impede seu funcionamento adequado. As pessoas com EEo sentem dores para engolir até mesmo pequenos pedaços de comida e sofrem com o risco de engasgos e com uma sensação preocupante de asfixia. Esses pacientes constantemente precisam lidar com a frustração e a ansiedade resultantes de uma lista de alimentos a serem evitados, de uma pior qualidade e vida e do maior risco de depressão. Nos casos em que a EEo leva ao estreitamento do esôfago, pode ser necessária a dilatação endoscópica (e potencialmente dolorosa) do órgão. Nos casos mais graves, a alimentação enteral pode ser a única opção para garantir o aporte adequado de nutrição e ingestão calórica. Cerca de 160.000 pacientes vivem com EEo nos EUA e, atualmente, são tratados com terapias que não são específicas para a doença. Desses pacientes, aproximadamente 48.000 continuam a apresentar sintomas, apesar de passar por múltiplos tratamentos.
Para John Reed, Diretor Global de Pesquisa e Desenvolvimento da Sanofi, “comer regularmente ao longo do dia é essencial, mas a dificuldade significativa em engolir alimentos é um sintoma comum para pessoas que vivem com esofagite eosinofílica. Isso pode ser incrivelmente perturbador e muitas vezes leva ao medo da dor ou asfixia a cada refeição, todos os dias. Existe uma grande necessidade não atendida de opções de tratamento que possam proporcionar alívio significativo dos sintomas. O estudo clínico Fase 3 demonstrou que a administração semanal do medicamento reduziu a inflamação no esôfago e melhorou a capacidade de engolir, ressaltando o papel da inflamação tipo 2 nessa doença complexa. Essa aprovação da FDA é histórica para pacientes e seus cuidadores, que agora têm uma nova opção para tratar essa doença devastadora. ”
O presidente e Diretor Científico da Regeneron, George D. Yancopoulos, diz que “é gratificante que o dupilumabe, medicamento que desenvolvemos nos nossos laboratórios, esteja agora aprovado em mais uma doença marcada por alergia ou inflamação tipo 2, neste caso, a esofagite eosinofílica. A EEo pode ser debilitante para os pacientes, inflamando e danificando o esôfago e limitando a capacidade de comer normalmente. Dupilumabe é o primeiro e único medicamento especificamente indicado para tratar esofagite eosinofílica nos Estados Unidos e a aprovação de hoje marca a quarta doença para a qual é indicado, reforçando a promessa de direcionar IL-4 e IL-13 para tratar efetivamente doenças com inflamação tipo 2.”
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Resultados
A aprovação da FDA foi baseada em dados de estudo de Fase 3 com duas partes (Parte A e Parte B) avaliando a eficácia e segurança na administração semanal de dupilumabe 300 mg em comparação ao placebo. O estudo foi realizado em pacientes com EEo com 12 anos ou mais e peso mínimo de 40kg. Após 24 semanas, os pacientes demonstraram, respectivamente, na Parte A e na Parte B:
– Redução de 69% e 64% nos sintomas da doença desde o início, em comparação com 32% e 41% para placebo. Os sintomas da doença foram avaliados pelo Questionário de Sintomas de Disfagia (DSQ), no qual os pacientes que receberam dupilumabe experimentaram uma melhora clinicamente significativa de 21,9 e 23,8 pontos em comparação com uma melhora de 9,6 e 13,9 pontos para os que utilizaram placebo.
– Aproximadamente 10 vezes mais pacientes alcançaram remissão histológica da doença (contagem máxima de eosinófilos intraepiteliais esofágicos ≤6 eosinófilos por campo de alta potência [hpf]) em comparação ao placebo: 60% e 59% em comparação com 5% e 6% dos pacientes que receberam placebo.
Os resultados de segurança foram consistentes com o perfil de segurança conhecido de dupilumabe em suas indicações já aprovadas. Os eventos adversos agrupados das Partes A e B que foram mais comumente (≥2%) observados com dupilumabe do que com placebo foram reações no local da injeção (38% dupilumabe, 33% placebo), infecções do trato respiratório superior (18% dupilumabe, 10% placebo), artralgia (2% dupilumabe, 1% placebo) e infecções virais por herpes (2% dupilumabe, 1% placebo).
A FDA avaliou o pedido de dupilumabe sob Priority Review, que é concedido a terapias que têm o potencial de fornecer melhorias significativas no tratamento, diagnóstico ou prevenção de doenças graves.
Estudos clínicos em esofagite eosinofílica
O estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de Fase 3 avaliou a eficácia e a segurança de dupilumabe em pacientes com 12 anos ou mais com EEo. A Parte A recrutou 81 pacientes e avaliou a administração semanal de 300 mg (42 tratados com dupilimabe e 39 com placebo). A Parte B recrutou 159 pacientes e avaliou a administração semanal de dupilumabe 300 mg (80 com dupilumabe e 79 com placebo).
Ao final das 24 semanas, os desfechos coprimários nas Partes A e B avaliaram a dificuldade de deglutição dos pacientes (alteração da linha de base no DSQ em uma escala de 0-84) e a inflamação esofágica (proporção de pacientes que alcançaram remissão histológica da doença, definida como pico de contagem de eosinófilos intraepiteliais esofágicos ≤6 eos/hpf).
Sobre dupilumabe
A administração do medicamento é feita por meio de uma injeção subcutânea. Para o tratamento de pessoas com EEo com idade igual ou superior a 12 anos e com peso mínimo de 40 kg, deve ser administrada uma dose semanal de 300 mg. Dupilumabe é um medicamento que deve ser utilizado com orientação de um profissional de saúde e pode ser administrado na clínica ou em casa, ou ainda, ser autoadminstrada pelo paciente por autoadministração, após treinamento. Em crianças de 12 a 17 anos, dupilumabe deve ser administrado com a supervisão de um adulto.
Dupilumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humano que inibe a sinalização das vias da interleucina-4 (IL-4) e da interleucina-13 (IL-13) e não é um imunossupressor. O programa de desenvolvimento mostrou benefício clínico significativo e diminuição na inflamação tipo 2 em estudos de Fase 3. Foi estabelecendo que IL-4 e IL-13 são os principais impulsionadores da inflamação do tipo 2, que desempenha um papel importante em várias doenças relacionadas e que muitas vezes, aparecem juntas.
O seu uso já foi aprovado para asma, dermatite atópica, rinossinusite crônica com polipose nasal (RCScPN) e esofagite eosinofílica, além de doenças em investigação. Está, atualmente, aprovado para uma ou mais das indicações mencionadas em mais de 60 países e mais de 400.000 pacientes foram tratados globalmente. No Brasil, dupilumabe é aprovado para o tratamento de casos de asma grave, dermatite atópica moderada a grave e rinossinusite crônica com pólipo nasal (RSCcPN).
Programa de desenvolvimento de dupilumabe
Dupilumabe está sendo desenvolvido em conjunto pela Sanofi e pela Regeneron sob um acordo de colaboração global. Até o momento, o medicamento foi estudado em mais de 60 estudos clínicos envolvendo mais de 10.000 pacientes com várias doenças crônicas causadas, pela inflamação do tipo 2.
Além das indicações atualmente aprovadas, a Sanofi e a Regeneron estão estudando dupilumabe em uma ampla gama de doenças causadas pela inflamação tipo 2 ou outros processos alérgicos, incluindo:
Dermatite atópica de mãos e pés (Fase 3)
Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) com evidência de inflamação tipo 2 (Fase 3)
Esofagite eosinofílica pediátrica (Fase 3)
Penfigoide bolhoso (Fase 3)
Prurigo nodularis (Fase 3)
Urticária crônica espontânea (Fase 3)
Prurido crônico de origem desconhecida (Fase 3)
Urticária crônica induzida pelo frio (Fase 3)
Rinossinusite crônica sem polipose nasal (Fase 3)
Rinossinusite alérgica fúngica (Fase 3)
Aspergilose broncopulmonar alérgica (Fase 3)
Conforme a Sanofi, esses usos potenciais do fármaco estão atualmente sob investigação clínica e a segurança e eficácia nessas condições não foram totalmente avaliadas por nenhuma autoridade reguladora.