Europa concede primeira aprovação mundial de nirsevimabe para prevenção do vírus sincicial respiratório em bebês
Os custos médicos diretos relacionados ao VSR, em nível global - incluindo internação hospitalar, atendimento ambulatorial e acompanhamento clínico - foram estimados em 4,82 bilhões de euros em 2017
A Comissão Europeia aprovou o anticorpo monoclonal nirsevimabe para a prevenção de infecção do trato respiratório inferior (ITRI) causada pelo vírus sincicial respiratório (VSR) em recém-nascidos e bebês durante o primeiro ano de vida ou durante a primeira sazonalidade do VSR. O VSR é um vírus sazonal comum e altamente contagioso, que infecta praticamente todas as crianças até os dois anos de idade. [1,2] Essa é a primeira opção de dose única a oferecer proteção contra a doença a uma ampla população infantil, incluindo bebês que nasceram saudáveis, a termo ou prematuros, ou ainda àqueles que apresentam comorbidades. Nirsevimabe está sendo desenvolvido conjuntamente pela Sanofi e AstraZeneca.
Thomas Triomphe, Vice-Presidente Executivo de Vacinas da Sanofi, disse: “Hoje é uma data histórica para a prevenção do VSR, uma vez que décadas de pesquisa e desenvolvimento resultaram na primeira aprovação no mundo de uma opção que oferece ampla proteção contra a doença causada pelo VSR. Uma vez lançado, nirsevimabe oferecerá aos pais a capacidade de ajudar a proteger seus bebês durante sua primeira temporada de circulação do VSR”.
Para Iskra Reic, da Unidade de Vacinas e Terapias Imunológicas, da AstraZeneca, “essa é a primeira imunização passiva em dose única contra o vírus sincicial respiratório a obter aprovação na Europa e é também a primeira e única opção preventiva aprovada para uma ampla população infantil. A atual autorização de comercialização do nirsevmabe marca uma conquista importante para a comunidade científica e atende a uma necessidade persistente e global por prevenção da infecção pelo VSR.”
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O Presidente do Conselho Executivo e Co-Fundadora da Fundação Europeia para o Cuidado do Recém-nascido (EFCNI), Silke Mader, destaca que “o vírus sincicial respiratório representa uma ameaça à saúde dos bebês e a cada ano vemos o impacto que ele pode ter nas famílias, nos profissionais de saúde e no sistema de saúde. Na EFCNI, estamos entusiasmados com a oportunidade de expandir os esforços de prevenção a todos os bebês, pois acreditamos que isto pode ajudar a aliviar o atual ônus emocional, físico e financeiro do VSR.”
Primeiro órgão regulatório a conceder aprovação a nirsevimabe
A Comissão Europeia é o primeiro órgão regulatório a conceder aprovação a nirsevimabe. A aprovação foi baseada nos resultados do programa de desenvolvimento clínico, que incluiu o estudo clínico de Fase 3 MELODY, o de Fase 2/3 MEDLEY e um estudo de Fase 2b, e segue a recomendação do Comitê de Medicamentos para Uso Humano (CHMP) da Agência Européia de Medicamentos de setembro de 2022.3-11 Nos estudos clínicos MELODY e de Fase 2b, nirsevimabe, em dose única, atingiu o desfecho primário de reduzir a incidência de infecções do trato respiratório inferior (ITRI) que requerem cuidados médicos, causadas pelo VSR durante a temporada de circulação do vírus, em comparação ao placebo. [3-8] Seu perfil de segurança foi semelhante ao do placebo (estudo MELODY), demonstrando também um perfil de segurança e tolerabilidade comparável a outro anticorpo monoclonal disponível no estudo clínico de Fase 2/3 MEDLEY. [9-10,12]
O VSR é a causa mais comum de ITRIs, que incluem bronquiolite e pneumonia, em bebês. [13] É também uma das principais causas de hospitalização na população geral de bebês, com a maioria das internações por VSR ocorrendo em bebês saudáveis nascidos a termo. [14-17] Globalmente, em 2019, houve aproximadamente 33 milhões de casos de infecções agudas nas vias respiratórias inferiores, que levaram a mais de três milhões de internações hospitalares, e estima-se que houve 26.300 óbitos hospitalares de crianças menores de cinco anos. [20] Os custos médicos diretos relacionados ao VSR, em nível global – incluindo internação hospitalar, atendimento ambulatorial e acompanhamento clínico – foram estimados em 4,82 bilhões de euros em 2017. [18]
Nirsevimabe
Nirsevimabe é um anticorpo de ação prolongada, em dose única, projetado para todos os bebês para proteção contra infecção causada pelo VSR, durante a primeira temporada de circulação do vírus, sendo desenvolvido conjuntamente pela Sanofi e AstraZeneca.
O anticorpo monoclonal foi desenvolvido para oferecer aos recém-nascidos e bebês uma proteção direta contra o VSR através de um anticorpo que ajuda a prevenir as ITRIs causadas por VSR. Os anticorpos monoclonais não requerem a ativação do sistema imunológico para que ajudem a oferecer uma proteção direta, rápida e oportuna contra a doença. [19]
Em março de 2017, a Sanofi e a AstraZeneca anunciaram um acordo para desenvolver e comercializar o anticopo monoclonal. Sob os termos do acordo, a AstraZeneca lidera todas as atividades de desenvolvimento e fabricação, enquanto a Sanofi lidera as atividades de comercialização e registro de receitas. Sob os termos do acordo global, a Sanofi realizou um pagamento antecipado de 120 milhões de euros, já investiu um adicional por marco de desenvolvimento de 30 milhões de euros e dedicará investimento financeiro de até 465 milhões de euros adicionais após o atingimento de certos marcos de desenvolvimento e vendas. As duas empresas dividem todos os custos e lucros.
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O anticorpo monoclonal recebeu designações por várias agências regulatórias de todo o mundo a fim de facilitar seu desenvolvimento acelerado. Estas designações incluem a Breakthrough Therapy Designation pelo Centro de Avaliação de Medicamentos da China sob a Administração Nacional de Produtos Médicos chinesa; designação Breakthrough Therapy Designationn da Agência Americana de Alimentos e Medicamentos (FDA); teve acesso concedido ao regime de medicamentos prioritários (PRIME) da Agência Europeia de Medicamentos (EMA); designação de Medicamento Inovador Promissor pela Agência Regulatória de Medicamentos e Produtos de Saúde do Reino Unido; e foi nomeado “um medicamento para desenvolvimento prioritário” no âmbito do Projeto de Seleção de Medicamentos para Promover o Desenvolvimento de Novos Medicamentos em Pediatria pela Agência de Pesquisa e Desenvolvimento Médico do Japão (AMED). A sua segurança e eficácia foram avaliadas sob um procedimento acelerado de avaliação pela EMA.
Sobre os estudos clínicos pivotais de nirsevimabe
O estudo de Fase 2b foi um estudo clínico randomizado, controlado por placebo, desenhado para medir a eficácia de nirsevimabe na prevenção de ITRIs que requerem cuidados médicos por até 150 dias após a dose. Prematuros saudáveis de 29 a 35 semanas de idade gestacional foram randomizados (2:1) para receber uma única injeção intramuscular de 50mg do anticorpo monoclonal ou placebo. O desfecho primário foi alcançado, reduzindo a incidência de ITRIs que requerem cuidados médicos causadas pelo VSR em 70,1% (95% CI: 52,3, 81,2) em comparação ao placebo. Entre novembro de 2016 e dezembro de 2017, 1.453 bebês foram randomizados (nirsevimabe, n=969; placebo, n=484) no início da temporada de circulação do VSR. Foram realizados estudos em ambos os hemisférios, em 164 centros em 23 países.5,6 Os dados foram publicados no New England Journal of Medicine (NEJM) em julho de 2020. O esquema de dosagem foi recomendado com base na exploração dos dados do estudo de fase 2b.5 O estudo subsequente de Fase 3, MELODY, aplicou o esquema de dosagem recomendado. [3,4]
O estudo clínico de fase 3 MELODY foi um estudo randomizado, controlado por placebo, realizado em 21 países, e desenhado para determinar a incidência de ITRIs que requerem cuidados médicos causadas pelo VSR e confirmadas por teste de reação em cadeia da polimerase da transcriptase reversa até 150 dias após a administração, versus placebo, em bebês saudáveis a termo e prematuros (35 semanas de idade gestacional ou mais) entrando em sua primeira temporada de circulação do VSR. [3,4] O desfecho primário foi atingido, reduzindo a incidência de ITRIs que requerem cuidados médicos, como bronquiolite ou pneumonia, causadas pelo VSR em 74,5% (95% IC 49,6, 87,1; P<0,001) em comparação com placebo. Os bebês foram randomizados (2:1) para receber uma única injeção intramuscular de nirsevimabe ou placebo na dose de 50mg (em bebês com peso <5kg) ou 100mg (em bebês com peso ≥5kg). Entre julho de 2019 e março de 2020, 1.490 bebês foram randomizados para receber o anticorpo monoclonal ou placebo no início da temporada de circulação do VSR. [3,4] Os dados da análise primária foram publicados no NEJM em março de 2022.
Os resultados do programa de estudos clínicos incluem uma análise conjunta pré-especificada do estudo de Fase 3 MELODY e a dose recomendada no estudo de Fase 2b, em que foi observada uma eficácia (redução de risco relativo versus placebo) de 79,5% (95% IC 65,9, 87,7; P<0,0001) contra ITRIs que requerem cuidados médicos, como bronquiolite ou pneumonia, causadas pelo VSR em bebês nascidos a termo ou prematuros entrando em sua primeira temporada de circulação do VSR.7 A análise conjunta estudou recém-nascidos prematuros e a termo saudáveis que receberam a dose recomendada de nirsevimabe com base no peso ponderal, em comparação com o placebo, até o dia 151, e mostrou uma eficácia de 77,3% (95% IC 50,3, 89,7; P<0,001) contra hospitalizações devido a ITRIs causadas por VSR, conforme publicado no NEJM em março de 2022. [3,7]
O MEDLEY foi um estudo clínico de Fase 2/3 randomizado, duplo-cego, controlado com outro anticorpo monoclonal disponível com o desfecho primário de avaliar a segurança e tolerabilidade de nirsevimabe em bebês prematuros e bebês com cardiopatia congênita e/ou doença pulmonar crônica da prematuridade elegíveis para receber outro anticorpo monoclonal disponível. [9,10] Entre julho de 2019 e maio de 2021, aproximadamente 918 bebês entrando em sua primeira temporada de circulação do VSR foram escolhidos de maneira aleatória para receber uma única injeção intramuscular de nirsevimabe ou outro anticorpo monoclonal que está disponível em diversos países de 50mg (em bebês com peso <5kg) ou 100mg (em bebês com peso ≥5kg). A segurança foi avaliada pelo monitoramento da ocorrência de eventos adversos emergentes com o tratamento (EAETs) e de eventos adversos graves emergentes com o tratamento (EAGETs) até 360 dias pós-dose.9,10 Os níveis séricos do nirsevimabe após sua administração (no dia 151) neste estudo foram similares aos níveis observados no estudo de Fase 3 MELODY, indicando a probabilidade de uma proteção nessa população semelhante àquela conferida a bebês a termo e prematuros tardios saudáveis.9 Os dados foram publicados no NEJM em março de 2022.
Os resultados dos estudos MELODY, MEDLEY de Fase 2/3 e Fase 2b demonstram que o anticorpo monoclonal em dose única ajuda a proteger os bebês contra doença causada pelo VSR durante sua primeira temporada de circulação do VSR. [3-10] Esta população infantil inclui prematuros, prematuros tardios saudáveis e bebês a termo, assim como bebês com quadros de saúde específicos.
Esses estudos formam a base das submissões regulatórias que começaram em 2022.
Referências
1 Glezen WP et al. Risk of primary infection and reinfection with respiratory syncytial virus. Am J Dis Child. 1986;140(6):543-5463.
2 Collins et al. Viral and host factors in human respiratory syncytial virus pathogenesis. Journal of Virology. 2008:2040–2055.
3 Hammitt LL, MD et al. Nirsevimab for Prevention of RSV in Healthy Late -Preterm and Term Infants. N Engl J Med. 2022;386 (9): 837-846. doi: 10.1056/NEJMoa2110275.
4 Clinicaltrials. gov. A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of MEDI8897 for the Prevention of Medically Attended RSV LRTI in Healthy Late Preterm and Term Infants (MELODY). Link. Accessed October 2022.
5 Clinicaltrials. gov. A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of MEDI8897 for the Prevention of Medically Attended RSV LRTI in Healthy Preterm Infants. (MEDI8897 Ph2b). Link. Accessed October 2022.
6 Griffin P, MD et al. (2020). Single-Dose Nirsevimab for Prevention of RSV in Preterm Infants. NEJM 2020; 383: 415-425. DOI: 10.1056/NEJMoa1913556.
7 Simões, E, et al. Pooled efficacy of nirsevimab against RSV lower respiratory tract infection in preterm and term infants. ESPID 2022 Congress; 2022 May 9-13. Hybrid Congress.
8 Wilkins, D, et al. Nirsevimab for the prevention of respiratory syncytial virus infection: neutralizing antibody levels following a single dose. ESPID 2022 Congress; 2022 May 9-13. Hybrid Congress.
9 Domachowske J, MD et al. Safety of Nirsevimab for RSV in Infants with Heart or Lung Disease or Prematurity. N Engl J Med. 2022; 386 (9).
10 Clinicaltrials. gov. A Study to Evaluate the Safety of MEDI8897 for the Prevention of Medically Attended Respiratory Syncytial Virus (RSV) Lower Respiratory Track Infection (LRTI) in High-risk Children. Link (MEDLEY). Accessed October 2022.
11 European Medicines Agency. Beyfortus Summary of Committee for Medicinal Products for Human Use Opinion Available at: Link. Accessed October 2022
12 Synagis – Summary of Product Characteristics (SmPC) – (eMC) [Internet]. Available from: Link.Accessed October 2022.
13 R K. Respiratory Syncytial Virus Vaccines. Plotkin SA, Orenstein WA, Offitt PA, Edwards KM, eds Plotkin’s Vaccines 7th ed Philadelphia. 2018;7th ed. Philadelphia:943-9.
14 Leader S, Kohlhase K. Respiratory syncytial virus-coded pediatric hospitalizations, 1997 to 1999. The Pediatric infectious disease journal. 2002;21(7):629-32.
15 McLaurin KK, Farr AM, Wade SW, Diakun DR, Stewart DL. Respiratory syncytial virus hospitalization outcomes and costs of full-term and preterm infants. Journal of Perinatology: official journal of the California Perinatal Association. 2016;36(11):990-6.
16 Rha B, et al. Respiratory Syncytial Virus-Associated Hospitalizations Among Young Children: 2015-2016. Pediatrics. 2020;146:e20193611.
17 Arriola CS, et al. Estimated Burden of Community-Onset Respiratory Syncytial Virus-Associated Hospitalizations Among Children Aged <2 Years in the United States, 2014-15. J Pediatric Infect Dis Soc. 2020;9:587-595
18 Li Y, et al. Global, regional, and national disease burden estimates of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in children younger than 5 years in 2019: a systematic analysis. Lancet 2022;399:92047–64.
19 Zhang S, et al. Cost of Respiratory Syncytial Virus-Associated Acute Lower Respiratory Infection Management in Young Children at the Regional and Global Level: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Infect Dis. 2020;222(Suppl 7):S680-687.
20 Centers for Disease Control and Prevention. Vaccines & Immunizations. August 18, 2017. Link. Accessed October 2022.