“Existem formas de prevenir esta doença?” ou “haverá algum dia uma cura?” Estas perguntas fazem parte da rotina de Lennart Mucke (foto), médico e diretor do Gladstone Institute of Neurological Disease, organização de investigação biomédica ligada à Universidade da Califórnia, em São Francisco (EUA), que reúne cerca de 300 cientistas em diferentes frentes de pesquisas. O professor de neurociência e neurologia diz que as preocupações que os pacientes e seus familiares têm “são bem colocadas”. De acordo com o Relatório Mundial de Alzheimer 2015, quase 47 milhões de pessoas são afetadas por demência em todo o mundo, e o custo anual é superior a 818 trilhões de dólares. Nos Estados Unidos, a doença de Alzheimer é a sexta principal causa de morte, e atinge mais de 5 milhões de americanos.

“Como as pessoas têm vivido mais tempo, estes números tendem a aumentar, e sem um avanço terapêutico, podem triplicar até o ano de 2050. Além do enorme custo desta doença para a sociedade, há um custo ainda mais devastador para os pacientes, que são roubados de suas memórias e da própria essência do seu ser. Por último, mas não menos importante, há um enorme impacto sob os cuidadores destes enfermos”, explica.

O pesquisador destacou em artigo, apresentado no site do centro de pesquisas Gladstone, que “apesar destas estatísticas e desafios, as pessoas procuram maneiras de manter a esperança, apropriadamente olhando para a ciência e para a medicina. Eu posso afirmar que o desejo do público para os resultados é igualado pela paixão e compromisso da comunidade científica em produzir uma solução. Tenho o prazer de informar que através da investigação sobre as causas fundamentais, teremos novas informações que nos aproximarão de tratamentos eficazes para a doença de Alzheimer e, até, outros distúrbios neurológicos”, celebra Lennart Mucke.

Pesquisas laboratoriais fornecem insights importantes

Pesquisas básicas (laboratoriais) já revelaram que a doença de Alzheimer é causada por interações complexas entre múltiplos fatores genéticos e ambientais. Há algum tempo, compreendemos que uma variante do gene, em particular, a versão epsilon 4 da apolipoproteína (apoE), produz a proteína apoE4, que é prejudicial para os neurônios. É a primeira variação do gene encontrada que aumenta o risco de doença de Alzheimer, e continua, sendo o risco de maior impacto já descoberto. A apoE é uma glicoproteína e é uma das principais proteínas do plasma humano, além de ser a principal apoE do cérebro. Ela pode ser classificada em 3 tipos: ApoE2, ApoE3 e ApoE4, e cada pessoa herda um gene apoE de cada um dos pais.

Existem vários estudos de investigação na Gladstone centrado no papel da apoE4 com relação à doença de Alzheimer. Em um estudo recente, os cientistas têm combatido com sucesso os efeitos prejudiciais de apoE4 através do transplante de células cerebrais de neurônios progenitores. Nos cérebros de ratos mais maduros – onde foi simulada a doença de Alzheimer -, foi feita uma substituição dos neurônios e assim foram destruídos os neurônios atingidos pela proteína prejudicial por novos neurônios saudáveis. Outro estudo revelou que a produção apoE4 em um tipo especial de célula neuronal regulador chamado interneurônio é uma causa importante de apoE4, responsável pela perda de memória. Esta descoberta fornece um alvo celular para novas drogas que podem parar a ação destrutiva da apoE4.

Os cientistas também estão explorando os mecanismos fundamentais da proteína tau, que igualmente tem mostrado desempenhar um papel importante na doença de Alzheimer. Estudos revelaram que a acetilação – um processo químico, que pode alterar a função de uma proteína – cria uma forma especialmente tóxica de tau que prejudica a plasticidade sináptica, um processo essencial envolvido na aprendizagem e na memória. Esta condição pode conduzir a uma neurodegeneração e déficits cognitivos no cérebro dos afetados pela doença de Alzheimer. Felizmente, os investigadores revelaram que o salsalato, uma droga anti-inflamatóri que é normalmente usada para tratar a artrite reumatóide, tem reduzido a tau, a acetilação e os défices de memória em ratos com a doença de Alzheimer.

Outra área promissora de investigação centra-se sobre a associação entre a variante de um dos genes responsáveis pela longevidade do gene humano, o KLOTHO KL-VS, poderia também atuar a favor da cognição. “Liderando uma equipe interdisciplinar de instituições de renome e colaboradores, a Gladstone foi o primeiro centro de pesquisa a vincular melhor essa variante com a cognição em seres humanos idosos.” Nosso trabalho mostrou que a elevação dos níveis da proteína Klotho em ratos, simulando a doença de Alzheimer, impediu vários déficits cognitivos e alterações comportamentais. Esses achados aumentaram ainda mais a nossa esperança de que podemos alavancar o uso de Klotho em tratamentos mais eficazes para a doença de Alzheimer e condições relacionadas”, revelou Mucke, do Instituto Gladstone.

Pesquisas translacionais

Outro sinal de esperança no horizonte são as descobertas recentes da pesquisa que estão avançando em ensaios clínicos, um passo essencial para o desenvolvimento de novas terapias. Uma pesquisa translacional tem seu início na ciência básica e sua conclusão na aplicação prática do conhecimento apreendido. Em especial sua aplicação na medicina ocorre, quando, por exemplo, na pesquisa sobre uma determinada proteína presente em um canal de membrana celular tem-se a continuidade do processo até sua culminação com o desenvolvimento de uma medicação para a terapia de uma determinada doença degenerativa.

Alguns resultados vem se destacando como é o caso da sobreposição entre a doença de Alzheimer e epilepsia, o que têm levado a Gladstone a testar em um ensaio clínico a capacidade de um medicamento anti-epiléptico, o levetiracetam, para melhorar a rede do cérebro e das funções cognitivas nos estágios iniciais da doença de Alzheimer. O projeto, de um segundo ensaio clínico, com base em recentes descobertas dos investigadores da Gladstone está igualmente em desenvolvimento. “Ele irá se concentrar em bloquear certos receptores celulares que nossa equipe tem mostrado para promover a perda de memória. Por fim, com base na pesquisa mencionada acima, o primeiro ensaio clínico do medicamento salsalato em pacientes com demência já foi iniciado”, ressalta Lennart Mucke.

Estes ensaios são denominados de “redirecionamento” ou “reposicionamento” (Fase 2), na qual as drogas já foram utilizadas para outras condições e passaram pela “Fase 1” – estágio obrigatório, que determinou a sua segurança geral -. “Esta estratégia de reorientação pode acelerar consideravelmente o processo exigente que leva desde a identificação de uma droga potencial, ao desenvolvimento de novos caminhos terapêuticos que podem ajudar milhões de pessoas”, defende Mucke.

Cuidados personalizados

O conhecimento adquirido através de pesquisa científica básica também ajudou a esclarecer muitos aspectos da doença de Alzheimer e levou a uma mudança fundamental de foco.

“Há dez anos, muitos estudos de investigação da doença de Alzheimer incluíam uma mix de pacientes em uma ampla gama de idades, estágios da doença, e, muito provavelmente, as causas de demência. Assim como em um carro, existe um tipo de veículo e seu motor; a doença de Alzheimer é um tipo de demência. Embora seja, de longe, o mais frequente transtorno demencial, há outros que têm causas distintas e susceptíveis e requerem diferentes tratamentos. Além disso, assim como um carro pode quebrar, por diferentes razões, as pessoas podem contrair a doença de Alzheimer, por diferentes razões, incluindo a herança de mutações raras mas agressivas em genes de alto impacto ou de genes mais comuns que aumentam a suscetibilidade a fatores que promovem o desenvolvimento da doença, tais como o envelhecimento e lesão cerebral traumática. Nossa compreensão crescente dessa complexidade sugere que pode haver diferenças críticas em necessidades de tratamento entre o início precoce da doença de Alzheimer e a condição mais comum de início tardio, que afeta atualmente 1 em cada 3 americanos com mais de 80 anos de idade. Agora, estamos munidos com informações que podem nos ajudar a realizar estudos em subgrupos mais homogêneos de pacientes. Estes estudos são suscetíveis a revelar que não podemos usar um ‘one size fits all’ [uma abordagem para todos] para o tratamento da doença. Focando a investigação das causas biológicas específicas, devemos avançar no desenvolvimento de terapias mais viáveis. Adicionalmente, o sequenciamento do genoma e uma outra escala mais ampla da “biologia de sistemas”, demonstram estratégias que já são utilizadas em outras áreas da medicina, para atender pacientes com drogas mais apropriadas. Essas táticas provavelmente também nos ajudarão a desenvolver terapias mais específicas para a doença de Alzheimer. Prevemos que a medicina de precisão implicará na utilização de terapias de combinação que irão maximizar a eficácia”, defende o especialista.

O futuro

“Ao considerar o futuro da pesquisa e o tratamento da doença de Alzheimer, existem razões para se ter esperança. Nós sabemos muito mais sobre a doença. Nós entendemos melhor muitos dos processos que levam à mudanças relevantes no cérebro e identificamos muitos pontos novos para a intervenção terapêutica. E o mais importante, o nosso trabalho está começando a renovar e despertar o interesse de parceiros comerciais, que vão nos ajudar em nossa busca para acelerar o ritmo de desenvolvimento de novos medicamentos”, diz Lennart Mucke.

O médico e pesquisador acredita que exemplos já mostraram que o caminho está sendo percorrido para que, ao menos, se obtenha o controle das implicações do Alzheimer. “A hipertensão arterial é um bom exemplo. Em muitos pacientes, não temos a ‘cura’ da pressão arterial elevada, mas a investigação inicial e clínica levaram a descoberta de drogas terapêuticas eficazes que ajudam os pacientes a controlar sua condição, prevenir complicações, e viver muito tempo. Um dia, nós esperamos ser capazes de dizer o mesmo sobre a doença de Alzheimer. E, pelo menos em alguns tipos da variante da doença, poderíamos mesmo ter uma chance de cura”, finaliza.