Pesquisadores da Stanford Medicine, nos Estados Unidos, e da University of Sheffield, no Reino Unido, identificaram mais de mil genes ligados ao desenvolvimento de casos graves de COVID-19 – que exigiram suporte respiratório ou foram fatais. A equipe também conseguiu identificar tipos específicos de células nas quais esses genes atuam. É um dos poucos estudos a vincular genes associados ao coronavírus a funções biológicas específicas.

Os pesquisadores usaram uma ferramenta de aprendizado de máquina (machine learning) chamada RefMap, que pode encontrar padrões em grandes quantidades de dados, para ajudar a identificar a base genética de doenças complexas e não compreendidas.

“Mapeamos a arquitetura genética das infecções por coronavírus e descobrimos que esses mil genes são responsáveis por 77% dos condutores de COVID-19 grave”, explicou Michael Snyder , doutor em genética.

Um artigo descrevendo a pesquisa foi publicado online em 14 de junho na Cell Systems. Snyder é um dos autores do estudo. W. Ascherman, Professor de Genética, e o doutor em medicina Philip Tsao, são co-autores seniores. O doutor em genética  Sai Zhang, e o neurocientista Jonathan Cooper-Knock, doutor e professor visitante de Stanford e professor da Universidade de Sheffield, compartilham a autoria principal.

“Pescando as respostas”

Os pesquisadores usaram dois grandes conjuntos de dados para desvendar a genética por trás do COVID-19 grave. O primeiro conjunto de dados continha informações genômicas de tecido pulmonar humano saudável. Os dados ajudaram a identificar a expressão gênica em 19 tipos diferentes de células pulmonares, incluindo células epiteliais que revestem o trato respiratório, que são a primeira defesa contra infecções. A expressão gênica é o processo pelo qual certos genes são ativados para produzir RNA e proteínas.

Outros dados vieram da COVID-19 Host Genetics Initiative, um dos maiores estudos genômicos de pacientes com coronavírus em estado crítico. Os pesquisadores procuraram pistas genéticas nos dados – mutações de DNA, chamadas polimorfismos de nucleotídeo único – que possam indicar se alguém está em maior risco de COVID-19 grave. Eles rastrearam se algumas mutações ocorreram com mais ou menos frequência em pacientes com COVID-19 com doença grave.

Mutações que continuaram a aparecer, ou estavam notavelmente ausentes, nos pacientes que desenvolveram COVID-19 grave sugeriram que essas variações podem estar por trás da gravidade da infecção.

Para verificar se as mutações suspeitas podem de fato aumentar as chances de infecção grave por COVID-19, os pesquisadores realizaram uma pesquisa em todo o genoma no tecido pulmonar, comparando as mutações de pacientes criticamente doentes com COVID-19 e de pessoas saudáveis.

“Fizemos isso para os 19 tipos de células pulmonares”, disse Zhang. Embora estivesse claro quais mutações tinham maior probabilidade de transmitir risco de doença grave, os pesquisadores ainda não sabiam quais genes eram afetados pelas mutações. Assim, a equipe trabalhou para trás, usando pistas moleculares para decifrar a região do genoma em que a mutação ocorreu e, finalmente, restringir a região a genes específicos. “Então, tivemos nossa lista final de genes associada à gravidade do COVID-19. ”

“Quando você está estudando a base genética da doença, você está tentando identificar as regiões do genoma que são as responsáveis [pela enfermidade]”, explicou Snyder. “Se você sabe onde pescar – todos os ‘pontos quentes’, neste caso, as regiões genômicas ativas nos pulmões – você tem uma chance muito maior de pegar mais peixes do que se estivesse procurando em todo o oceano. ”

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Genes de risco: células NK e T

Os pesquisadores também queriam saber quais tipos de células abrigavam uma expressão genética defeituosa. Por meio de sua ferramenta de aprendizado de máquina, eles determinaram que o COVID-19 grave está amplamente associado a uma resposta enfraquecida de duas células imunes conhecidas – as células NK (natural killer) e as células T. “As células NK e um subtipo chamado CD56bright são os mais importantes”, disse Cooper-Knock. “As células T ocupam o segundo lugar. ”

As células NK, com as quais você nasce e são a primeira linha de defesa do corpo contra infecções, são conhecidas por sua capacidade de destruir vírus e células cancerígenas. As células NK também ajudam a produzir uma série de proteínas do sistema imunológico chamadas citocinas, disse Cooper-Knock. Uma citocina, o interferon gama, é um ativador chave das células imunes. Atuando em conjunto com o interferon gama, as células NK criam uma defesa imediata e coordenada contra infecções virais.

“As células CD56bright são como o general que dirige a guerra. Eles mobilizam outras células imunológicas, dizendo-lhes para onde ir e o que fazer. Descobrimos que em pessoas com infecção grave por coronavírus, os genes críticos nas células NK são menos expressos, portanto, há uma resposta imune menos robusta. As células não estão fazendo o que deveriam fazer”, explicou Cooper-Knock.

Snyder comparou os genes de risco COVID-19 a variantes nocivas dos genes BRCA que predispõem algumas pessoas ao câncer de mama e ovário.

“Nossas descobertas estabelecem as bases para um teste genético que pode prever quem nasce com um risco aumentado de COVID-19 grave”, disse ele. “Imagine que existam 1.000 mudanças no DNA ligadas ao COVID-19 grave. Se você tiver 585 dessas alterações, isso pode torná-lo bastante suscetível, e você deve tomar todas as precauções necessárias. ”

Cooper-Knock observou que as drogas que iniciam as células NK lentas já são usadas para tratar alguns tipos de câncer.

“As drogas se ligam a receptores nas células NK e as desencadeiam para ter uma resposta mais robusta”, disse ele. Ensaios de infusões de células NK para COVID-19 grave estão em andamento.